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KRAS突變是導(dǎo)致多種癌癥發(fā)生（如胰腺癌，非小細(xì)胞肺癌和結(jié)直腸癌）的致癌驅(qū)動(dòng)因素，在所有癌癥中的突變頻率為20%-30%。目前已有靶向KRAS^G12C突變的藥物獲批并顯示出臨床獲益。但尚未有靶向其他常見(jiàn)KRAS突變（如 KRAS^{G12D/G12V/G12R}等）以及另外兩種RAS亞型（NRAS和HRAS）突變的藥物獲批上市，具有極大未滿(mǎn)足臨床需求。

BPI-572270是一種強(qiáng)效泛RAS抑制劑，對(duì)攜帶KRAS、NRAS和HRAS不同突變的多種腫瘤細(xì)胞具有強(qiáng)效殺傷作用，顯示出納摩爾級(jí)IC₅₀的細(xì)胞活性。BPI-572270在KRAS^G12V和KRAS^G12D的人胰腺癌異種移植小鼠模型中，低劑量每天口服給藥一次可實(shí)現(xiàn)腫瘤消退。BPI-572270在小鼠、大鼠和比格犬中具有出色的藥代動(dòng)力學(xué)特性和良好的口服生物利用度。大鼠和比格犬進(jìn)行的重復(fù)給藥安全性評(píng)估數(shù)據(jù)初步顯示BPI-572270安全性良好，進(jìn)一步增強(qiáng)其在臨床開(kāi)發(fā)潛力。BPI-572270有望為攜帶不同RAS突變的廣大實(shí)體瘤患者提供新的治療方案。

△杭州研發(fā)中心副主任周全博士作口頭報(bào)告

目前，盡管已有數(shù)款KRAS^G12C抑制劑上市，但是由于易出現(xiàn)耐藥等原因，其療效有限且應(yīng)答持續(xù)時(shí)間較短。通過(guò)降解而非抑制KRAS蛋白有望實(shí)現(xiàn)持久的臨床療效。

BPI-585725是一個(gè)新的多KRAS突變（KRAS^multi）靶向蛋白降解嵌合體（PROTAC）分子。在細(xì)胞水平的KRAS降解實(shí)驗(yàn)中，BPI-585725通過(guò)泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）依賴(lài)機(jī)制，對(duì)KRAS G12C、G12D、G12V、G13D及野生型擴(kuò)增（WT-Amp）均能展現(xiàn)出顯著的KRAS降解能力。該化合物對(duì)多種KRAS驅(qū)動(dòng)型腫瘤細(xì)胞系（包括G12X、G13D和WT-Amp）均具有很好的增殖抑制作用，在多種細(xì)胞系中的IC₅₀小于10 nM。生物化學(xué)水平靶點(diǎn)結(jié)合實(shí)驗(yàn)顯示，BPI-585725對(duì)KRAS的親和力比N/HRAS高300倍以上。在PK-59（KRAS^G12D）異源移植瘤模型中，單次靜脈注射30 mg/kg BPI-585725可使藥物在腫瘤組織中維持長(zhǎng)達(dá)6天的有效濃度，并伴隨持續(xù)的KRAS降解及下游DUSP6抑制效應(yīng)。在該模型上每周一次給藥，呈現(xiàn)出良好的劑量依賴(lài)性的腫瘤抑制能力。綜上，BPI-585725是一款高效、高選擇性KRAS^multi降解劑，具有優(yōu)良的藥代動(dòng)力學(xué)特性，且在臨床前研究中展現(xiàn)出良好的安全性。

目前的癌癥治療藥物，如抗體、CAR-細(xì)胞，以及XDC等藥物，主要是針對(duì)腫瘤相關(guān)抗原，而非腫瘤特異性抗原進(jìn)行開(kāi)發(fā)的。盡管這些治療藥物在一定程度上提高了靶向特異性并降低了毒性，但仍無(wú)法避免對(duì)正常信號(hào)通路的干擾和脫靶效應(yīng)的發(fā)生。

為了解決這些挑戰(zhàn)，貝達(dá)藥業(yè)徐汶新博士帶領(lǐng)貝達(dá)藥業(yè)和康萬(wàn)達(dá)的科學(xué)家們聯(lián)合開(kāi)發(fā)了一種創(chuàng)新的腫瘤治療策略，即抗體與溶瘤病毒的協(xié)同療法。該方法利用轉(zhuǎn)基因溶瘤病毒（V113）在腫瘤細(xì)胞表面遞呈人類(lèi)不表達(dá)的靶抗原（TT3），隨后，用CD3/TT3雙特異性抗體（BK-001）靶向該抗原（TCE平臺(tái)技術(shù)）。這一組合療法不僅改變了腫瘤微環(huán)境，并具有精準(zhǔn)靶向性和旁觀者效應(yīng)，顯著提高了治療效果，為癌癥患者，特別是那些對(duì)現(xiàn)有治療藥物耐藥或無(wú)藥可醫(yī)的患者，提供了全新的治療選擇。

研究名稱(chēng)：《晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中MET擴(kuò)增/過(guò)度表達(dá)狀態(tài)與MCLA-129響應(yīng)的相關(guān)性：1期試驗(yàn)的生物標(biāo)志物結(jié)果》

背景：MCLA-129是一種靶向EGFR和c-MET的人源雙特異性抗體，具有多種作用機(jī)制，包括抑制EGFR和c-MET信號(hào)傳導(dǎo)、抗體依賴(lài)性細(xì)胞吞噬作用（ADCP）和增強(qiáng)抗體依賴(lài)性細(xì)胞毒性（ADCC）。在這項(xiàng)正在進(jìn)行的針對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌患者的MET/EGFR雙特異性抗體MCLA-129的1b期研究（NCT04930432）中，我們旨在更深入地探索MCLA-129與MET擴(kuò)增（METamp）或蛋白質(zhì)過(guò)表達(dá)（OE）人群療效之間的關(guān)系。

方法：符合條件的患者（≥18歲；ECOG PS 0-1；轉(zhuǎn)移性或不可切除的非小細(xì)胞肺癌或其他實(shí)體瘤；EGFR或MET突變陽(yáng)性）每?jī)芍芙邮芤淮戊o脈注射MCLA-129（1500 mg）。MET OE定義為IHC2+或IHC 3+（SP44抗體），METamp根據(jù)基因拷貝數(shù)（GCN）定義。我們使用不同的GCN截止值，旨在探索其與療效結(jié)果的關(guān)系。

結(jié)果：在數(shù)據(jù)截止日期（2024年3月31日），在24名NSCLC患者中，6名MET IHC 2+/3+患者和18名METamp患者的療效可評(píng)估。6名MET IHC 2+/3+患者中有4名（中位既往治療線數(shù)：1 [0-1]）達(dá)到了確認(rèn)的部分緩解（PR）（總體緩解率[ORR]: 66.6% [95% CI 22.3-95.7]），所有這4名患者都存在共突變（3名METex14跳躍和1名EGFR exon20ins）。未達(dá)到中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間（DOR）和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。18名METamp患者中有8名達(dá)到了確診的PR（中位既往治療線數(shù)：2 [1-7]）（ORR: 44.4% [95% CI 21.5-69.2]；DOR: NR [2.8-NR]；PFS: 4.8個(gè)月[2.7-9.6]）。在7名全身抗腫瘤治療前檢測(cè)到METamp的患者中，4名患者達(dá)到了確診的PR，ORR為57.1%（95% CI 18.4-90.1），所有這4名患者都發(fā)生了共突變（2個(gè)EGFR exon20ins，1個(gè)METex14跳躍和1個(gè)L861Q）。在9名接受三代EGFR-TKI治療的患者中，有3名患者達(dá)到了確診的PR。不同MET臨界值的患者表現(xiàn)出不同的ORR。

結(jié)論：MCLA-129在攜帶MET OE或METamp的晚期非NSCLC患者中顯示出具有臨床意義的抗腫瘤活性，特別是在攜帶共突變的患者中。高GCN似乎與METamp的晚期NSCLC患者中更好的療效呈現(xiàn)相關(guān)性，表明其預(yù)后特性。