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近日，美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會在美國奧蘭多舉行。貝達(dá)藥業(yè)BPI-221351、BPI-452080、BPI-460372、BPI-472372、BPB-101多項(xiàng)自主研發(fā)成果精彩亮相。貝達(dá)藥業(yè)資深副總裁兼首席科學(xué)家王家炳博士、副總裁蘭宏博士、免疫學(xué)高級總監(jiān)徐汶新博士現(xiàn)場參會。

△現(xiàn)場交流

01

BPI-221351，具有血腦屏障穿透能力的IDH1/2突變雙重抑制劑。

在80%以上的低至中度惡性膠質(zhì)瘤和約20%的急性髓系白血?。ˋML）中發(fā)現(xiàn)存在異檸檬酸脫氫酶IDH1或IDH2的突變。雖然已有分別針對IDH1或IDH2突變的藥物獲批用于治療IDH突變癌癥，但現(xiàn)有的IDH1抑制劑不能穿過血腦屏障，而且由于長期用藥后存在交叉同工酶突變引起的耐藥，因此需要開發(fā)具有良好腦穿透能力的IDH1/2雙重抑制劑。

BPI-221351作為一種IDH1/2雙重抑制劑，在IDH1和IDH2突變蛋白中表現(xiàn)出良好的酶學(xué)抑制活性，并能夠有效降低攜帶IDH1或IDH2突變腫瘤細(xì)胞中的2-HG水平。在IDH突變的小鼠移植瘤模型中，單次口服給予BPI-221351后，24小時內(nèi)可將荷瘤小鼠血漿中2-HG降低至基線水平。此外，BPI-221351具有較高的血腦屏障穿透能力，有望為腦膠質(zhì)瘤和其他相關(guān)癌癥的治療以及IDH單抑制劑的耐藥提供了新的治療機(jī)會。

02

BPI-452080，一種針對HIF-2α的高效選擇性抑制劑，用于治療透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌、VHL綜合征和其他實(shí)體腫瘤。

腫瘤抑制因子VHL（Von Hippel-Lindau）失活導(dǎo)致的低氧誘導(dǎo)因子2α（HIF-2α）積累和HIF靶基因的高表達(dá)是透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌（ccRCC）常見的病因之一，抑制HIF-2α成為治療ccRCC的新方向。BPI-452080是貝達(dá)自主研發(fā)的國際領(lǐng)先的HIF-2α選擇性抑制劑，能夠特異性阻斷HIF-2α與HIF-1β異二聚體的形成，抑制下游靶基因的表達(dá)，在多個裸鼠異種移植瘤模型中，口服BPI-452080可劑量依賴性的抑制腫瘤生長。

BPI-452080呈現(xiàn)良好的生物利用度，ADME性質(zhì)和安全性。BPI-452080計(jì)劃2023年初在中國開展I期臨床試驗(yàn)，為ccRCC、VHL綜合征和其他實(shí)體腫瘤提供新的治療選擇。

03

BPI-460372，一種針對TEAD的選擇性、小分子共價抑制劑，用于治療攜帶Hippo通路異常的實(shí)體瘤。

Hippo信號通路是一條抑癌通路，通過下游的YAP/TAZ蛋白的活化，對器官發(fā)育、組織穩(wěn)態(tài)和腫瘤發(fā)生起關(guān)鍵作用。轉(zhuǎn)錄因子TEAD在細(xì)胞核內(nèi)與YAP/TAZ形成復(fù)合物而被激活，是Hippo信號通路主要的下游效應(yīng)物。在包括間皮瘤、腦膜瘤、軟組織肉瘤和非小細(xì)胞肺癌等許多癌癥中，容易發(fā)生Hippo通路異常，如NF2缺陷、LATS1/2突變，進(jìn)而導(dǎo)致YAP/TAZ和TEAD的轉(zhuǎn)錄激活。

BPI-460372作為一種新型小分子抑制劑，可共價不可逆地結(jié)合到TEAD蛋白棕櫚?；诖陌腚装彼釟埢?，阻止TEAD的棕櫚酰化，從而抑制TEAD蛋白的生物學(xué)功能。對Hippo通路異常的腫瘤, BPI-460372具有顯著的細(xì)胞增殖抑制活性，且在體內(nèi)外可抑制其下游靶基因CTGF的mRNA和蛋白水平的表達(dá)。在體內(nèi)，BPI-460372可劑量依賴地抑制NF2缺陷或LATS1/2突變的小鼠異種移植模型的腫瘤生長。此外，BPI-460372具有較高的口服生物利用度和良好的ADME性質(zhì)。BPI-460372計(jì)劃于2023年初在中國開展I期臨床試驗(yàn)，有望為攜帶Hippo通路異常的實(shí)體腫瘤提供新的治療選擇。

04

BPI-472372，針對腫瘤免疫治療的口服CD73小分子抑制劑。

CD73，又稱為細(xì)胞外5'-核苷酸酶，主要功能是將細(xì)胞外的單磷酸腺苷轉(zhuǎn)化為免疫抑制性腺苷。在腫瘤微環(huán)境中，腺苷可通過A2a/A2b受體介導(dǎo)信號傳導(dǎo)，抑制先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)，促進(jìn)腫瘤免疫逃避。抑制CD73以減少腺苷的產(chǎn)生是一種非常有前景的癌癥治療手段。

BPI-472372是一種強(qiáng)效的、具有良好選擇性的口服CD73小分子抑制劑。BPI-472372可顯著抑制可溶性和細(xì)胞結(jié)合型CD73核苷酶活性，而對其他的核苷酶以及發(fā)揮關(guān)鍵生理功能的受體、離子通道等蛋白無抑制活性。在MC38同種移植瘤小鼠模型中，BPI-472372顯示出良好的體內(nèi)抗腫瘤作用，和PD-L1抗體聯(lián)用具有很好的協(xié)同抗腫瘤作用。此外，BPI-472372表現(xiàn)出良好的體內(nèi)外DMPK性質(zhì)，在多個動物種屬中具有較好的口服生物利用度和暴露量。在非臨床安全性研究中，BPI-472372展現(xiàn)出良好的安全性和極高的耐受劑量。

綜上所述，BPI-472372是一種強(qiáng)效、可口服的CD73小分子抑制劑，具有良好的體內(nèi)外抗腫瘤效果、優(yōu)異的ADME特性和廣泛的治療窗口。

05

BPB-101，靶向GARP-TGF-β復(fù)合體、成熟TGF-β以及PD-L1的三功能雙特異性抗體。

GARP-TGF-β信號軸是腫瘤免疫微環(huán)境中一個非常重要的免疫抑制通路，其中GARP信號軸是TGF-β釋放的源泉，而TGF-β是一種重要的免疫抑制因子。在腫瘤微環(huán)境中，TGF-β可以抑制T細(xì)胞、NK細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等免疫細(xì)胞的功能，從而幫助腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視和攻擊。此外，TGF-β 信號還參與了上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）和腫瘤血管生成等過程，并可以通過影響間質(zhì)干細(xì)胞和成纖維細(xì)胞來調(diào)控腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。

貝達(dá)藥業(yè)自主研發(fā)的BPB-101是一款全新的、擁有完全自主知識產(chǎn)權(quán)的First-in-class (FIC)大分子新藥，是具有三功能的雙特異性IgG1亞型人源化抗體，可以通過特異性結(jié)合GARP/TGF-β復(fù)合體或小潛伏復(fù)合物（SLC）來阻止TGF-β的產(chǎn)生，并特異性中和腫瘤微環(huán)境中已存在的成熟TGF-β，從而完全消除TGF-β軸的抑制作用。此外，BPB-101中的抗PD-L1（VHH）可以阻斷PD-1/PD-L1和CD80/PD-L1信號的免疫抑制作用，從而恢復(fù)和增強(qiáng)免疫殺傷力，抑制腫瘤生長。

綜上所述，BPB-101是一種與現(xiàn)有的PD-(L)1/TGF-β(R)或GARP抗體類不同的廣譜抗腫瘤藥物，BPB-101雙抗注射液可用于多種晚期實(shí)體瘤，臨床前藥效學(xué)研究中顯示出優(yōu)異的抗腫瘤活性，毒理學(xué)研究中顯示出較大的安全性。BPB-101正在中國開展Ⅰ期臨床研究。

免疫學(xué)高級總監(jiān)徐汶新博士表示，大會學(xué)術(shù)講座覆蓋領(lǐng)域非常廣泛，新藥研究細(xì)分化、差異化、創(chuàng)新性明顯，BPB-101項(xiàng)目在會場也獲得了眾多關(guān)注與認(rèn)可，與行業(yè)專家展開了多場討論。這是一屆令人印象深刻的學(xué)術(shù)盛會，收獲頗豐。

副總裁蘭宏博士表示，此次學(xué)到很多最前沿的科學(xué)進(jìn)展，切身看到新藥領(lǐng)域眾多新的研究成果?；谪愡_(dá)的戰(zhàn)略合作、自主研發(fā)項(xiàng)目和與會專家深入交流，獲益匪淺。今后將繼續(xù)努力，把握國際前沿，做更多更好的新項(xiàng)目，提高中國新藥的全球競爭力。

資深副總裁兼首席科學(xué)家王家炳博士表示，今年公司所展示的5個項(xiàng)目廣受業(yè)內(nèi)關(guān)注與認(rèn)可，現(xiàn)場開展了多次互動交流。在展示產(chǎn)品的同時，也感受到新藥研發(fā)激烈的競爭，今后將繼續(xù)努力做更多新藥，讓貝達(dá)更多的自研產(chǎn)品走向海外，拓寬國際市場，為更多患者服務(wù)。

關(guān)于AACR

美國癌癥研究協(xié)會（AACR）是世界上規(guī)模最大的癌癥研究會議之一，每年都會吸引來自世界各地的2萬名專業(yè)人士出席會議。大會以科學(xué)的廣度和卓越的聲譽(yù)吸引著該領(lǐng)域的研究人員，促進(jìn)癌癥研究領(lǐng)域科學(xué)家之間新知識新思想的交流，為下一代研究人員提供培訓(xùn)機(jī)會，提高公眾對癌癥的認(rèn)識。